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Immunogenetica

I laboratori di Immunogenetica si occupano dello studio delle caratteristiche dei donatori, dei pazienti e della diagnosi delle Malattie Monogeniche Suscettibili di Trapianto.

  • I MECCANISMI DI TOLLERANZA AL TRAPIANTO: dagli studi sulla compatibilità, allo studio dei sieri dei riceventi

     

    IL PASSATO

    I primi trapianti effettuati sull’uomo risalgono agli anni ’50 e sono stati gli innesti di cute, in quanto era possibile seguire l’andamento del trapianto più facilmente. Provando ad innestare un frammento di cute da un coniglio ad un topo questo veniva rigettato rapidamente. Analogamente avveniva tra animali della stessa specie ma differenti fra di loro (topo nero e topo bianco). In quegli anni si dimostrava che, per l’attecchimento del trapianto bisognava che i due animali fossero fratelli gemelli completamente identici dal punto di vista genetico. Da queste considerazioni si ipotizzava la presenza di un locus responsabile dei fenomeni di tolleranza dei trapianti. Successivi incroci tra topi congenici confermarono la presenza di questa regione denominata H-2 perché questi animali erano completamente identici salvo la regione H-2 che è l’analogo nel topo della regione HLA umana. Analogamente nell’uomo il trapianto funzionava se effettuato tra individui geneticamente identici come i gemelli (isotrapianto) o nello stesso individuo (autotrapianto). Nel caso di xenotrapianto, cioè tra individui appartenenti a specie diverse, il trapianto non attecchiva. In caso di allotrapianto, effettuato cioè tra individui della stessa specie ma non gemelli, il trapianto attecchiva solo in alcuni casi. Negli anni che seguirono si evidenziò come i meccanismi di tolleranza verso il trapianto fossero strettamente correlati al sistema MHC e tutti gli studi si concentrarono sulla compatibilità HLA.

     

    IL PRESENTE

    Attualmente gli studi dimostrano la minore importanza che riveste, almeno nei primi trapianti, la compatibilità HLA. E’ emersa invece la sua rilevanza in caso di ritrapianti o di riceventi immuni/iperimmuni (casi sempre più frequenti anche grazie alle efficaci terapie immunosoppressive). La comparsa di immunizzazione o sensibilizzazione avviene attraverso tre modalità: le gravidanze, i precedenti trapianti e le emotrasfusioni. In questi pazienti, che oggi rappresentano il 40-50% dei candidati al trapianto, accanto alla compatibilità HLA, un ruolo importante riveste lo studio approfondito dei sieri con metodiche diversificate per sensibilità e specificità: linfocitotossicità complemento dipendente (CDC), Enzyme Linked Immunosorbent Solubility Assay (ELISA), Citofluorimetria (metodica cosiddetta FluoPRA e citometria con tecnologia Luminex). Oggi si determinano con indagini molecolari gli antigeni HLA dei riceventi in lista d’attesa e si attua lo studio approfondito dei sieri dei pazienti con la metodica base (CDC), la metodica ELISA e con la citometria FluoPRA e Luminex. Gli anticorpi anti HLA possono essere diretti contro antigeni di classe I e II. E’ stata studiata in modo approfondito la classe immunoglobulinica, che risulta determinante per valutare il significato funzionale degli anticorpi anti HLA: le IgG sono infatti dannose e sono responsabili del rigetto mentre le IgM sono in prevalenza autoanticorpi privi di effetto sul trapianto. Dai risultati ottenuti con l’indagine precedente si riesce a valutare la percentuale di reattività del siero (PRA). Questo valore esprime percentualmente il numero di positività del siero in oggetto contro un pannello di cellule selezionate per presentare tutti gli antigeni HLA almeno una volta e quelli più frequenti un numero di volte corrispondente alla frequenza dell’antigene nella popolazione. Si è visto che questo dato è di fondamentale importanza nei pazienti immunizzati e nei ritrapianti. La conoscenza delle specifiche caratteristiche della sensibilizzazione nei soggetti immunizzati ha consentito di adottare meccanismi di selezione dei riceventi, aumentando la probabilità di trapianto in questi soggetti e garantendo una riuscita migliore del trapianto in questi soggetti.

     

    IL SISTEMA MHC

    Gli studi dagli anni ’50 in poi evidenziarono come i meccanismi di tolleranza verso il trapianto fossero strettamente correlati al sistema MHC. Esso si trova sul cromosoma 6. Lo studio dei geni in esso contenuto si è approfondito negli anni seguenti con l’utilizzo delle tecniche molecolari.

    Si parla di geni di classe II (HLA-DR, DQ) più vicini al centromero e geni di classe I (HLA-A,B e C). Si tratta di una regione estesa di Classe I e II, che occupa 3,6 Mbp circa 0,12% del genoma umano ed è l’unico caso in cui geni che svolgono funzioni simili siano raggruppati e vicini.

    La regione di classe I è molto estesa in quanto i loci dei geni HLA-A B e C sono molto distanti tra di loro (HLA-A più telomerico). La struttura delle due molecole è molto differente.
    Le molecole di classe I sono formate da una catena alfa e da una proteina denominata beta 2 microglobulina. Al sito di legame delle molecole di classe I partecipano i domini alfa 1 e alfa 2 della catena alfa.
    La classe II è formata da una catena alfa e da una beta. Al sito di legame partecipano sia il dominio alfa 1 che il dominio beta 1 delle rispettive catene. Il sito combinatorio non è chiuso ai lati, non essendo formato da ripiegamenti della stessa catena ma è aperto e pertanto può alloggiare peptidi più lunghi.
    Entrambe hanno una struttura intramembranaria ed una porzione citoplasmatica.

    Differente è la modalità attraverso la quale le due molecole vengono trasportate alla superficie della cellula.
    Le molecole di classe I montano peptidi derivati dal clivaggio di proteine intracitoplasmatiche. Queste proteine vengono clivate dal proteosoma che è un struttura citoplasmatica multimolecolare ad attività catalitica. Due subunità catalitiche denominate LMP2 e LMP7 sono codificate da geni che ritrovano nell’MHC. I peptidi sono trasportati dalle molecole TAP all’interno del reticolo sarcoplasmatico e vengono montate nella tasca delle molecole HLA di classe I che si è assemblata nel reticolo stesso. Quindi attraverso il Golgi sono espresse sulla superficie della cellula.
    Le molecole di classe II hanno un assemblaggio più complesso di quello delle molecole di classe I e richiedono l’intervento di altre catene: invariant chain si monta sulla molecole di classe II nel reticolo endoplasmatico. Questo complesso passa nel citoplasma dove avvengono altre modificazioni e nel suo cammino verso la superficie cellulare incontra delle vescicole endosomiali e lisosomiali che hanno degradato proteine raccolte dall’esterno della cellula.
    I complessi stabili MHC-peptide vengono indirizzati verso la superficie della cellula attraverso la fusione della membrana cellulare con le vescicole esocitiche e vengono espressi sulla superficie.

    Le molecole HLA sono delle molecole di superficie fisiologicamente espresse sulle cellule dell’individuo pertanto svolgono una funzione che è quella di difesa nei confronti dei microbi, dei virus e delle loro tossine.
    Le APC sono le cellule che presentano l’antigene (le cellule dendritiche, i fagociti mononucleati, i linfociti B ed anche le cellule endoteliali dei capillari sanguigni) ed esprimono le molecole HLA dell’individuo che nella tasca contengono i peptidi derivati dagli agenti patogeni che hanno infettato la cellula, oppure nel corso della maturazione timica o nella difesa nei confronti dei tumori.
    Le cellule che riconoscono le molecole HLA sono i linfociti T. Se il legame è efficace avviene la stimolazione delle cellule T che secernono citochine ed esprimono recettori di superficie che espandono la risposta dei linfociti T attivati.

    Nel caso del trapianto abbiamo un riconoscimento diretto delle molecole MHC estranee del donatore attraverso le sue APC ed il riconoscimento da parte delle cellule T del ricevente. Le molecole MHC del donatore possono essere processate e presentate nel contesto MHC del ricevente. Questi peptidi possono venire riconosciuti come estranei. Questi fenomeni sono alla base del rigetto del trapianto, della malattia dell’ospite nei confronti del donatore e della reazione nei confronti delle cellule tumorali.

  • La S.C. Immunogenetica e Biologia dei Trapianti ha negli anni investito nel sistema qualità per migliorare continuamente i processi che caratterizzano l’attività della struttura e garantire uniformità di comportamento nei compiti che i professionisti eseguono.

    Proprio per fare ciò il laboratorio ha conseguito l’accreditamento EFI (European Federation for Immunogenetics) e la certificazione ISO 9001:2015.

     

    ACCREDITAMENTO EFI

    L’EFI è l’organizzazione scientifica europea a cui gli esperti del settore fanno riferimento per acquisire informazioni sugli sviluppi tecnologici e scientifici nel campo dell’immunogenetica e ricevere raccomandazioni sui livelli di standardizzazione richiesti dalle determinazioni di laboratorio ed il livello di aggiornamento e qualificazione del personale impiegato.

    L’EFI organizza un processo di accreditamento dei laboratori che effettuano test di istocompatibilità. Tale processo è seguito da un comitato dedicato, Accreditation Committtee, che si occupa di organizzare le ispezioni dei laboratori.

    Le visite ispettive vengono ripetute ogni tre anni ed ogni anno il laboratorio deve effettuare una autoispezione allo scopo di verificare il mantenimento del livello di standardizzazione raggiunto. L’Accreditation Committee ha il compito di verificare che il laboratorio lavori rispettando in modo severo standard di riferimento emanati e continuamente revisionati dall’EFI stesso ad opera dello Standards Committee.

    L’accreditamento EFI è obbligatorio per tutti i laboratori che eseguono test di istocompatibilità e di immunogenetica a supporto dei trapianti di organo solido e di cellule staminali emopoietiche, trasfusioni, diagnosi di malattie e reazioni avverse ai farmaci.

    Il laboratorio della S.C. Immunogenetica e Biologia dei Trapianti è accreditato EFI dall’anno 1997.

     

    CERTIFICAZIONE UNI EN ISO 9001:2015

    Il sistema di certificazione volontario ISO (International Organization for Standardization) è largamente utilizzato in Sanità per la promozione della qualità.

    A tal fine ogni azienda si fa carico di sviluppare un SGQ (Sistema Gestione della Qualità)  in modo da assicurare al cliente/utente/paziente la ragionevole garanzia che la struttura sanitaria persegua gli obiettivi e le responsabilità fondamentali per la qualità, per cui egli possa confidare nella qualità dei servizi/prestazioni da essa erogate.

    Un efficace SGQ richiede di: rilevare sistematicamente gli eventi indesiderati definiti come non conformità e di adottare opportune azioni correttive volte all’eliminazione delle cause che le hanno generate; definire le linee guida e gli standard tecnici, organizzativi, strutturali; monitorare la soddisfazione del cliente/utente; individuare gli indicatori chiave, manageriali e clinici di performance di processo, di struttura e laddove possibile di risultato (indicatori di outcome), al fine di misurare costantemente, mediante la raccolta e l’analisi dei dati, la qualità dei servizi/prestazioni erogate per consentire alla Direzione aziendale di poterli conseguentemente valutare e migliorare.

    L’azienda Città della Salute e della Scienza di Torino ha incaricato un organismo di certificazione riconosciuto per verificare e approvare il SGQ dell’Immunogenetica in quanto conforme ai requisiti della norma ISO 9001.

    Il laboratorio della S. C. Immunogenetica e Biologia dei Trapianti è certificato ISO 9001:2015 dall’anno 2018.

     

  • I laboratori del Servizio di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti si occupano di definire le caratteristiche immunologiche dei potenziali donatori di organo e dei pazienti inseriti nelle liste di attesa per trapianto degli organi solidi (cuore, polmoni, fegato e reni), mediante la tipizzazione HLA, la ricerca degli anticorpi anti-tessuto (anti-HLA) e le prove crociate di compatibilità pre-trapianto. Il programma di trapianto può avvenire in urgenza o in maniera programmata.

     

    LE ATTIVITÀ IN ROUTINE: TIPIZZAZIONE HLA DEL PAZIENTE E STUDIO DEI SIERI

    Tutti i pazienti iscritti nelle liste attive di trapianto vengono tipizzati allo scopo di conoscere le loro caratteristiche HLA. Inoltre, è richiesto l’invio periodico di un campione di siero, in cui viene ricercata la presenza di eventuali anticorpi anti-tessuto, definiti anticorpi anti-HLA. Tali anticorpi possono essere conseguenti ad eventi immunizzanti quali trasfusioni, gravidanze o aborti e precedenti trapianti. 

    La tipizzazione HLA e la ricerca degli anticorpi anti-HLA viene effettuata con metodiche citoflurimetriche. Lo studio dei sieri dei pazienti in attesa di trapianto d’organo solido è trimestrale ed è importante per valutare la compatibilità genetica tra donatore e ricevente al momento del trapianto. Se un donatore presenta nella sua tipizzazione HLA le stesse specificità degli anticorpi presenti nel ricevente, è possibile che il sistema immunitario di quest’ultimo induca una risposta nei confronti delle molecole HLA presenti nell’organo del donatore, innescando una reazione di rigetto che può esitare nella perdita funzionale dell’organo trapiantato. 

    Per questo motivo vengono allestite le prove crociate di compatibilità pre-trapianto. La presenza di anticorpi specifici diretti contro la tipizzazione HLA di un potenziale donatore, infatti, può impedire il trapianto nel caso di rene e pancreas, mentre nel caso di organi salvavita, tali anticorpi vengono valutati dall’equipe medica che imposterà la terapia immunosoppressiva più appropriata.

    Dopo il trapianto, i sieri dei pazienti continuano ad essere analizzati periodicamente per ricercare l’eventuale presenza di anticorpi anti-donatore (DSA). La ricerca dei DSA viene effettuata per gli organi toracici su richiesta dei clinici in base alle condizioni del paziente, mentre per i pazienti trapiantati di rene è in atto un protocollo di monitoraggio che prevede la ricerca dei DSA a tempi stabiliti al fine di individuare precocemente un rigetto anticorpo mediato e permettere ai clinici di intervenire con terapie immunosoppressive idonee.

     

    LE ATTIVITÀ IN URGENZA: TIPIZZAZIONE DEL DONATORE E PROVE CROCIATE DI COMPATIBILITÀ

    Durante l’osservazione di morte encefalica di un donatore d’organi e tessuti, il Servizio di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti richiede dei prelievi di sangue venoso del donatore che vengono utilizzati per eseguire la tipizzazione HLA e le successive prove crociate di compatibilità tra il donatore ed i potenziali riceventi.

    Tali prelievi vengono adoperati per effettuare la tipizzazione HLA con tecniche di biologia molecolare, che richiedono almeno 2 ore di lavoro, e per isolare i linfociti del donatore, necessari per allestire le prove crociate di compatibilità pre-trapianto con i sieri dei potenziali riceventi. Queste ultime, che richiedono almeno quattro ore di lavoro, hanno un ruolo fondamentale per la buona riuscita del trapianto.

    Per il trapianto di cuore e polmone, i test vengono in genere eseguiti prima del trapianto degli organi, pur non condizionando l’esecuzione del trapianto stesso in caso di urgenza, in quanto si tratta di organi salvavita. Il fegato, invece, per le sue caratteristiche immunogeniche non richiede la prova di compatibilità prima del trapianto: il test viene generalmente svolto dopo il trapianto e condiziona il tipo di terapia immunosoppressiva da instaurare. 

    Le prove di compatibilità per il trapianto di rene e pancreas sono invece vincolanti per la definizione dell’idoneità al trapianto stesso: il giudizio “non idoneo” per un ricevente impedisce infatti il trapianto. Per tale motivo le prove vengono sempre eseguite in urgenza prima del trapianto. Il numero dei candidati al trapianto di rene varia da 6 a 9 pazienti (rene singolo e rene doppio) e per ogni paziente viene testato un siero non più vecchio di tre mesi con le cellule del donatore. La risposta tempestiva delle prove di compatibilità per il trapianto di rene accorcia il tempo necessario per la preparazione dei candidati al trapianto e quindi il tempo di ischemia a freddo del rene, fattore cruciale per la sopravvivenza dell’organo.

  • CHI SIAMO?

    All’interno della SC di Immunogenetica e Biologia dei trapianti è attivo il laboratorio di diagnosi delle Malattie Monogeniche Suscettibili di Trapianto (MMST) con l’obbiettivo di identificare varianti genetiche che possono condurre a insufficienza d’organo (renale, epatica, cardiaca e polmonare) e quindi richiedere il trapianto. 

    Una percentuale rilevante delle patologie che esitano nel trapianto di organo solido ha una causa monogenica e il sequenziamento di nuova generazione offre un’opportunità unica di raggiungere la diagnosi per questi pazienti (Vaisitti, et al. Nephrol.2020). 

     

    LA NOSTRA MISSION

    La mission del servizio è fornire una diagnosi ai pazienti con una quadruplice valenza:

    • Identificare malattie monogeniche non precedentemente riconosciute per comprendere il rischio di trasmissione nei familiari del paziente
    • Escludere, nel caso del trapianto di rene (ed eventualmente fegato) da familiare vivente, che il familiare sia portatore della stessa lesione genetica del paziente
    • Escludere l’eventuale rischio di recidiva di malattia nel post-trapianto
    • Dare un nome alla patologia per aiutare il paziente a comprendere e accettare la malattia.

     

    COME ACCEDERE AL SERVIZIO

    Si accede al servizio MMST su indicazione dello specialista che ha in carico il paziente o su richiesta del genetista medico in seguito alla consulenza genetica. 

     

    COME LAVORIAMO

    Sfruttando la tecnologia del next generation sequencing (NGS), il servizio MMST offre il sequenziamento dell’esoma clinico (Illumina TruSightOne Expanded), che comprende un pannello di circa 6700 geni (Elenco geni Esoma Clinico) associati a patologie monogeniche nell’uomo. In relazione al sospetto clinico formulato dal medico specialista vengono analizzati esclusivamente i geni le cui varianti risultano correlate alla patologia oggetto d’indagine. Nei casi in cui l’analisi risultasse negativa esiste la possibilità di estendere l’analisi anche a tutto l’esoma clinico, sulla base del consenso informato fornito dal paziente. 

    Nel caso di sospetta patologia cardiaca su base genetica il servizio prevede il sequenziamento di un pannello di 174 geni (Elenco geni pannello Cardio) per i quali è riconosciuta una causa monogenica (Illumina TruSight Cardio). Anche in questo caso verranno analizzati esclusivamente i geni correlati al sospetto clinico con la possibilità di estendere l’analisi all’intero pannello.

    Per una migliore comprensione del significato clinico e per una diagnosi precoce di malattia nei casi asintomatici, la variante eventualmente identificata nel paziente può essere confermata nel probando e ricercata nei componenti della famiglia sfruttando il sequenziamento Sanger.

    Tutti i pannelli di analisi vengono aggiornati annualmente in seguito ad una revisione della letteratura.

    I dati genomici generati dal sequenziamento verranno conservati presso il Servizio di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti per almeno 10 anni dall’esecuzione del test.

     

    Rene

    DIAGNOSI  MOLECOLARE PER NEFROPATIE EREDITARIE MONOGENICHE MEDIANTE ANALISI NEXT GENERATION SEQUENCING

    Il laboratorio di Malattie Monogeniche Suscettibili di Trapianto (MMST) offre un servizio di diagnostica per le nefropatie ereditarie mediante l’analisi genetica con metodica Next Generation Sequencing di un pannello di 439 geni che sono stati associati a malattia (vedi elenco geni Renali). 

    Le malattie renali con verosimile causa genetica presentano alcune caratteristiche comuni come la familiarità o la presenza di consanguineità in famiglia, l’esordio in età precoce, una presentazione tipica talvolta con manifestazioni extrarenali aggiuntive. L’identificazione di tali patologie e delle varianti di esse causative ha importanza per molteplici aspetti: consente di fornire informazioni prognostiche, di attuare modifiche terapeutiche e iniziare sorveglianza specialistica; consente un’analisi mirata alla ricerca della variante anche nei familiari e può avere utilità nella selezione di un donatore d’organo. Inoltre, permette di identificare il rischio di trasmissione delle varianti alla generazione successiva, indirizzando ad una eventuale consulenza preconcezionale. 

    Ad oggi, si stima che le forme monogeniche di insufficienza renale cronica siano responsabili di circa il 70% dei casi in età pediatrica e del 10% in età adulta (Devuyst O et al., Lancet. 2014:383:1844–1859; Jha V et al., Lancet. 2013:38:260–272; Vivante A et al., Nat Rev Nephrol., 2016:12:133–146.; Groopman EE et al., Nat Rev Nephrol., 2018:14:83–104). Tali patologie, a seconda della gravità e della progressione, possono esitare più o meno rapidamente in insufficienza renale cronica terminale, la cui unica soluzione curativa è il trapianto d’organo che ripristina la funzionalità renale e non risente del difetto genetico responsabile di malattia. Tra le malattie monogeniche più conosciute e diffuse si annoverano il rene policistico (che rientra nella più ampia categoria delle ciliopatie), sia autosomico dominante che recessivo, le malformazioni (CAKUT), la nefrolitiasi-nefrocalcinosi, le malattie del tubulo renale e metaboliche. Molte di queste patologie hanno anche manifestazioni extrarenali che possono concorrere ad aggravare le condizioni di salute e peggiorare la qualità di vita, come nel caso della sindrome di Alport o delle malattie dismetaboliche. 

    In questo contesto l’analisi genetica tramite metodica NGS svolge un ruolo cruciale, soprattutto se applicata con sospetto clinico mirato e utilizzando pannelli disegnati ad hoc che riducano i tempi di refertazione limitando allo stesso tempo il numero di incidental findings (Bergman C. et al, Cell Tissue Ref, 2017, 369(1):93-104). A tale scopo, le patologie a ereditarietà monogenica di pertinenza nefrologica sono state suddivise in macrocategorie, in cui si raggruppano malattie che coinvolgono la stessa struttura del nefrone o che hanno manifestazioni cliniche comuni. Per ogni macrocategoria (o per una sindrome specifica) sono stati poi individuati i geni noti per essere correlati alle patologie che ne fanno parte. Tali geni sono stati raggruppati in pannelli standard che vengono utilizzati routinariamente. 

    Le principali categorie di malattie per le quali si offre il servizio di diagnosi e counselling genetico sono le seguenti (la lista è esemplificativa e non esaustiva di tutte le patologie per cui viene fatta diagnosi):

    1. Ciliopatie
    • Ciliopatia
    • Malattia cistica renale
    • Malattia midollare cistica (rene a spugna)
    • Rene policistico
    2. Malattie glomerulari
    • Glomerulosclerosi focale e segmentaria
    • Glomerulonefrite C3
    • Glomerulonefrite membranosa
    • Proteinuria non nefrosica
    • Sindrome di Alport e/o Malattia da membrane basali sottili
    • Sindrome nefrosica cortico-resistente
    • Sindrome nefrosica
    3. Malattie tubulari
    • Acidosi tubulari
    • Rachitismo ipofosfatemico
    • Sindrome di Dent
    4. Nefrolitiasi
    • Cistinuria
    • Iperossaluria
    • Nefrolitiasi/Nefrocalcinosi
    5. Malattie iperuricemiche
    • Iperuricemia e gotta
    6. Malattie metaboliche
    • Amiloidosi
    • Malattia di Fabry
    7. Cakut
    • Sindrome polimarformativa
    8. HUS/SEU atipica
    9. IRC
    10. QUADRI SINDROMICI (Sindrome di Bardet-Biedl, Sindrome 3MC…)

    È inoltre possibile creare pannelli “su misura” che contengano esclusivamente i geni di interesse associati ad un sospetto clinico specifico. Questo può consentire di accorciare ancor più i tempi di refertazione e aumentare la pertinenza diagnostica.

     

    Fegato

    DIAGNOSI MOLECOLARE PER EPATOPATIE EREDITARIE MONOGENICHE MEDIANTE ANALISI NEXT GENERATION SEQUENCING

    Il laboratorio di Malattie Monogeniche Suscettibili di Trapianto (MMST) offre un servizio di diagnostica delle malattie epatiche ereditarie mediante l’analisi genetica Next Generation Sequencing di un pannello di 230 geni noti in associazione a malattia (vedi elenco geni Epatici). 

    Alcune patologie epatiche possono avere una base genetica, presentandosi sia alla nascita sia durante il corso della vita. Dal momento che le patologie su base genetiche possono ricorrere all’interno della famiglia, la loro diagnosi è sia importante a fini terapeutici e prognostici, che per i familiari di un paziente affetto. La possibilità di trovare varianti causative di malattia può aiutare lo specialista gastroenterologo/epatologo a prendere in cura i pazienti e le famiglie in modo precoce e puntuale consentendo talora di prevenire complicanze secondarie.  

    Le patologie monogeniche che coinvolgono il fegato sono un gruppo di malattie estremamente eterogeneo. Un sottogruppo di malattie epatiche è associato principalmente ad un danno del parenchima epatico (esempi sono colestasi su base genetica, il morbo di Wilson o l’emocromatosi ereditaria). In questi casi le complicanze epatiche sono la maggiore fonte di morbidità e il trapianto di fegato è efficace sia perché permette la sostituzione di un organo non funzionante, sia perché permette di correggere il difetto genetico sottostante e quindi è una cura definitiva per la patologia. In un secondo sottogruppo di patologie epatiche l’architettura del fegato non è sovvertita e la funzionalità epatica è spesso conservata. Alcuni esempi di questo gruppo di patologie sono i difetti del ciclo dell’urea o la sindrome di Crigler Najjar. In questo secondo gruppo la morbidità e mortalità sono dovute a complicanze sistemiche ed extra-epatiche, ma anche in questi casi, il trapianto di fegato può cambiare radicalmente la prognosi della patologia. Per esempio nel caso di deficit di OTC il trapianto precoce è l’unica soluzione salvavita possibile e permette una completa risoluzione della patologia una volta effettuato (Fagiuoli et al, J Hepatol. 2013 Sep;59(3):595-612.). Nel caso di patologie epatiche in età pediatrica è noto che nel 50% dei casi ci sia una sottostante causa genetica ed il 20% dei trapianti di fegato in età pediatrica avvengono proprio a causa di una sottostante patologia monogenica (Nicastro et al, Liver Transpl, 2018 Feb;24(2):282-293). 

    Le principali categorie di malattie per le quali si offre il servizio di diagnosi e counselling genetico sono le seguenti (la lista è esemplificativa e non esaustiva di tutte le patologie per cui viene fatta diagnosi):

    1. DISORDINI DEGLI ACIDI BILIARI
    • Colestasi intraepatica ricorrente benigna
    • Colestasi intraepatica familiare progressiva
    • Sindrome di Alagille
    • Sindrome di Criggler-Najjar
    • Sindrome di Gilbert
    2. PATOLOGIE METABOLICHE 
    • Difetti del ciclo dell’urea
    • Difetti del metabolismo del glucosio e del fruttosio (es.intolleranza ereditaria al fruttosio)
    • Glicogenosi
    • Sfingolipidosi (es. Malattia di Gaucher…) 
    • Difetti del trasporto lisosomiale
    • Malattie perossisomiali
    • Difetti del metabolismo del rame (es. malattia di Wilson)
    • Difetti del metabolismo del ferro (es. emocromatosi ereditarie)
    • Metabolismo delle lipoproteine (es. ipertrigliceridemia transitoria infantile)
    • Patologie mitocondriali (legate al DNA nucleare)
    3. QUADRI SINDROMICI MULTISISTEMICI COINVOLGENTI IL FEGATO
    • Ciliopatie
    • RASopatie
    4.  ADENOMATOSI EPATICHE FAMILIARI 
    5.  FEGATO POLICISTICO

     

    Cuore

    DIAGNOSI MOLECOLARE PER CARDIOPATIE EREDITARIE MONOGENICHE MEDIANTE ANALISI NEXT GENERATION SEQUENCING

    Il laboratorio di Malattie Monogeniche Suscettibili di Trapianto (MMST) offre un servizio di diagnostica delle malattie cardiache ereditarie mediante l’analisi genetica Next Generation Sequencing di un pannello di 174 geni associati a malattia (vedi elenco geni Cardiaci). 

    Molte malattie cardiache possono avere una base genetica, e possono presentarsi sia alla nascita sia durante il corso della vita. Tali malattie tendono ad avere una certa ricorrenza all’interno della famiglia e per questa ragione la diagnosi genetica è importante anche per i familiari di un paziente affetto che è stato sottoposto ad analisi genetica. La possibilità di trovare varianti causative di malattia può aiutare lo specialista cardiologo a prendere in cura i paziente e le famiglie in modo precoce e puntuale consentendo talora di prevenire complicanze secondarie o eventi infausti. È inoltre possibile, quando si identifica una variante patogenica in famiglia, effettuare la consulenza genetica pre-natale o pre-concezionale per la stima dei rischi di ricorrenza e l’eventuale diagnosi pre-impianto o nel feto.

    La diagnosi genetica viene offerta ad adulti e bambini sia per patologie cardiache strutturali sia per le malattie aritmogene. Queste ultime, pur non essendo suscettibili di trapianto, possono tuttavia giovare di una diagnosi precoce (talora pre-sintomatica) e di una conseguente più idonea stratificazione del rischio di eventi cardiaci maggiori. 

    Le principali categorie di malattie per le quali si offre il servizio di diagnosi e counselling genetico sono le seguenti (la lista è esemplificativa e non esaustiva di tutte le patologie per cui viene fatta diagnosi):

    1. CARDIOMIOPATIE
    • Cardiomiopatia dilatativa
    • Cardiomiopatia ipertrofica
    • Cardiomiopatia restrittiva
    • Ventricolo sinistro non compatto
    • Cardiomiopatia LMNA correlata
    • Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro
    2. CARDIOMIOPATIE DA ACCUMULO
    • Malattia di Fabry
    • Amiloidosi
    • Emocromatosi
    3. CARDIOPATIE ARITMOGENE
    • Difetti di conduzione atriali e ventricolari
    • Sindrome di Brugada
    • Sindrome del QT lungo
    • Sindrome del QT corto
    • Ripolarizzazione precoce
    • Fibrillazione atriale e ventricolare
    • Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica
    • Morte cardiaca improvvisa
    4. ANOMALIE CARDIACHE CONGENITE
    • Anomalie cardiache congenite e malattie cardiache congenite familiari non sindromiche
    • Aneurisma dell’aorta toracica
    • Difetti atriali
    • Difetti e disfunzione aortica
    5. DISORDINI LIPIDICI
    • Dislipidemia
    • Ipercolesterolemia familiare
    6. SINDROMI CON FENOTIPO CARDIACO
    • Sindrome di Noonan
    • Sindrome di Loeys-Dietz
    • Tetralogia di Fallot
    7. MISCELLANEA
    • Febbre mediterranea familiare
    • Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss
    • Miopatia miofibrillare
    • Disordini mitocondriali (SLC25A4)
    • Disordini epatici a coinvolgimento cardiaci

     

  • ANALISI PRE-TRAPIANTO

    Le analisi pre-trapianto svolte dal laboratorio sono finalizzate a cercare per i pazienti in attesa di trapianto allogenico di CSE un potenziale donatore con caratteristiche immunogenetiche (HLA)  tali da consentire il trapianto con elevate probabilità di successo. Il donatore può essere rappresentato da un familiare, da un volontario iscritto in uno dei Registri Internazionali di donatori di CSE o da una unità di sangue cordonale donata a scopo solidaristico.

    Il percorso diagnostico che deve eseguire un paziente prevede una serie di analisi successive atte a definire le sue caratteristiche HLA e successivamente a confermare i risultati ottenuti, conferma richiesta dagli standard qualitativi a cui i laboratori di immunogenetica devono rispondere.

    PRIMA FASE

    La prima fase prevede la tipizzazione HLA del paziente e dei familiari (genitori, fratelli, figli e più raramente altri consanguinei). L’esame di laboratorio viene eseguito su un prelievo di sangue (provette tappo viola con EDTA): si procede all’estrazione del DNA che viene poi analizzato mediante tecnica NGS (Next Generation Sequencing), tecnica di biologia molecolare in alta risoluzione che si basa sul sequenziamento del DNA. Al termine di queste indagini si ottiene una definizione molto approfondita dei loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1, che sono quelli coinvolti nella risposta immunitaria nel caso di trapianto di CSE.

    Al termine di questa fase si possono verificare due situazioni: 

    • All’interno della famiglia è presente un consanguineo HLA compatibile con il paziente
    • All’interno della famiglia non è presente un consanguineo idoneo alla donazione

    SECONDA FASE

    Nella seconda fase il laboratorio segue strategie diverse a seconda della situazione:

    • Presenza di un donatore compatibile all’interno della famiglia. Per donatore compatibile si intende un fratello/sorella che, rispetto al paziente, sia HLA identico o aploidentico oppure anche un diverso familiare (tipicamente un genitore) HLA aploidentico. Il laboratorio procede alla tipizzazione HLA di conferma su un nuovo prelievo di sangue per i loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1 per il paziente e per i donatori risultati compatibili con tecnica NGS.
    • Assenza di un donatore idoneo all’interno della famiglia. In questo caso il clinico trapiantologo richiederà all’Immunogenetica l’inserimento dei dati di tipizzazione del paziente all’interno del software del Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo (IBMDR) in modo che si possa procedere alla ricerca di un potenziale donatore adulto sano, volontario, non consanguineo (MUD: Marrow Unrelated Donor) o di una unità di sangue cordonale (CBU: Cord Blood Unit).A seguito di tale ricerca l’Immunogenetica riceverà i prelievi di sangue del o dei donatori ritenuti idonei dal clinico e su questi procederà con la tipizzazione HLA di conferma per i loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1 con tecnica NGS. Contestualmente l’Immunogenetica effettuerà la tipizzazione HLA di conferma degli stessi loci su un nuovo prelievo di sangue del paziente.Il ruolo dell’Immunogenetica è quindi quello di assistere il clinico trapiantologo nella selezione del miglior donatore ai fini della buona riuscita del trapianto di CSE.
  • Il Servizio di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti svolge attività di supporto alla diagnosi o alla valutazione di predisposizione a malattie HLA-correlate. 

    Si tratta in genere di patologie multifattoriali, al cui sviluppo concorrono, quindi, sia fattori genetici sia fattori ambientali. Sono caratterizzate da un’elevata componente autoimmune e da un decorso sub-acuto o cronico. Tra queste si riconoscono il morbo celiaco, la spondilite anchilosante, la sindrome di Behçet, l’artrite reumatoide, l’uveite e molte altre condizioni.

    La definizione di malattie HLA-associate deriva dalla correlazione significativa, ampiamente documentata in letteratura, tra la comparsa della malattia e la presenza di alcuni antigeni HLA, normalmente presenti nella popolazione: si parla in questo caso di antigeni “predisponenti” o di “suscettibilità”, in quanto la loro presenza è correlata ad un rischio più alto rispetto alla popolazione generale di sviluppare la malattia, ma non ne implica necessariamente la comparsa. 

    Alcuni esempi, tra i più noti, sono rappresentati da HLA-DQ2 e –DQ8 per la celiachia, HLA-B27 per la spondilite anchilosante e HLA-B51 per la sindrome di Behçet.

    I test di tipizzazione permettono, quindi, di valutare la maggiore o minore suscettibilità di un individuo a sviluppare una malattia HLA-correlata: per questo motivo, non sono da considerarsi esami diagnostici, quanto piuttosto test predittivi o di suscettibilità che possano essere d’aiuto al clinico nella formulazione o nell’esclusione di una diagnosi, soprattutto nei casi dubbi (ad es., sospetta celiachia con dosaggi anticorpali e/o biopsia gastrointestinale dai risultati incerti o discrepanti). 

    Inoltre, questi test possono essere raccomandati nei familiari di primo grado di soggetti affetti per valutare la presenza dei fattori predisponenti, anche prima di un’eventuale manifestazione della patologia e stabilire così una strategia di monitoraggio (ad es., test sierologici nei bambini fratelli asintomatici di pazienti con celiachia diagnosticata). 

    Quali sono le patologie per le quali è possibile richiedere un test per HLA-malattie?

    E’ riportato di seguito un elenco delle principali patologie correlate con specifici antigeni HLA e per le quali la richiesta di esecuzione di tipizzazione HLA risulta appropriata.

    Che tipo di prescrizione è necessaria?

    Per l’esecuzione della tipizzazione HLA è sempre necessaria la prescrizione di uno specialista (vd. pag. 39 del “Decreto Appropriatezza” del 09/12/2015, pubblicato in GU Serie Generale n. 15 del 20/01/2016).

    Che tipo di campione viene richiesto?

    Per l’esecuzione dei test è necessario un campione di sangue periferico raccolto in EDTA e prelevato dal braccio. Eccezionalmente, in caso di impossibilità al prelievo di sangue venoso, possono essere utilizzati un tampone buccale o un campione di saliva.

    E’ necessaria una preparazione?

    Il test non richiede alcuna preparazione. Il prelievo può essere effettuato in qualsiasi momento e non è necessario presentarsi a digiuno.

    Come viene eseguito l’esame? 

    Le tipizzazioni vengono eseguite in biologia molecolare: ciò significa che non si caratterizzano gli antigeni HLA, bensì i geni (o loci) che contengono le informazioni genetiche necessarie alla loro codifica. Nel referto finale, in ogni caso, è riportata la conversione sierologica, ovvero la presenza o assenza dell’antigene di interesse. Le tipizzazioni vengono eseguite con metodica Luminex e ad una risoluzione intermedia/alta, necessaria in particolare per il locus HLA-DQB1 al fine di discriminare tra gli alleli DQB1*03:01/03:02/03:03/03:04/03:05 (a cui corrispondono differenti equivalenti sierologici o sottotipi – HLA-DQ7, 8, 9). 

    E’ necessario ripetere il test dopo un po’ di tempo?

    La ripetizione del test non è necessaria, perché si tratta di un test genetico e le caratteristiche genetiche di un individuo non mutano.

     

    Presso il Centro Prelievi del Presidio OIRM-Sant’Anna è disponibile un servizio di Consulenza Genetica, attivo tutti i giovedì con orario 11-13.

    Per informazioni e/o prenotazioni:

    Telefono: 011 6336521

    E-mail: segreteria_immunogenetica@trapiantipiemonte.it

    E-mail: info_immunogenetica@cittadellasalute.to.it

    Patologie HLA - correlate ANTIGENE HLA
    Afte B5
    Allergie alimentari DQ2/DQ8
    Anemia (di ogni tipo) DQ2/DQ8
    Artrite (reattiva) B27
    Artrite psoriasica / Psoriasi B27, CW
    Artrite reumatoide DR1,4,14
    Bechet (vasculite di) B51
    Cefalea / emicrania B27
    Celiachia / Morbo Celiaco DQ2 DQ8
    Chron (morbo di) B27
    Colite B27
    Coroidite / Corioretinopatia A29
    Dermatite (erpetiforme) B8
    Diabete DR3,4/DQ
    Emicrania / cefalea B
    Epatopatie DR
    Follicolite B51
    Ileite B27
    Iridociclite A29, B27
    Lupus (LES) DR3
    Narcolessia DR16-DQ
    Oligoartrite B27
    Polialtralgia B27
    Psoriasi /Artrite psoriasica B27,CW
    Reynaud (sindrome) B5
    Sacroileite B27
    Sclerosi multipla DR15/DQ6
    Sjogren (morbo di) B5/DR3
    Spondilite anchilosante B27
    Tiroidite (generica/Hashimoto) B8/DR3/DQ2
    Uveite B51/B27
    Vasculite B5
  • Per reazione avversa ai farmaci si intende un effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale e che avviene a dosi che normalmente sono usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia.

    Il legame tra reazione avverse ad alcuni farmaci ed il sistema HLA è stato riconosciuto in seguito all’osservazione che l’incidenza di reazioni avverse ad alcuni farmaci è più frequente in soggetti che possiedono determinate caratteristiche HLA. La presenza infatti di tali caratteristiche HLA può innescare una reazione immunitaria scatenata dall’assunzione del farmaco. Questa reazione avversa può manifestarsi con segni cutanei lievi, simili a quelli dovuti alle più comuni allergie, fino a lesioni cutanee estese che assomigliano ad ustioni. Nella tabella che segue viene proposto un elenco di farmaci che possono causare reazioni avverse, con indicato quale sia la caratteristica (o allele) HLA che partecipa a determinarle. Vengono inoltre indicate nella tabella le frequenze nella popolazione italiana dei diversi alleli HLA considerati e di quante volte aumenta il rischio (o rischio relativo) di reazione avversa ad un determinato farmaco se si possiede quella determinata caratteristica HLA.

     

    Farmaco Allele HLA Frequenza allele (%) Rischio relativo
    Abacavir B*57:01 2,83 >900
    Allopurinolo B*58:01 1,93 50-580
    Amoxicilina-acido
    clavulanico
    DRB1*15:01 5,48 2,8
    // DQB1*06:02 3,65 2,8
    Anti-tiroidei B*38:02 0,01
    // DRB1*08:03 0,23
    Carmabazepina B*15:02 0,01 >50-1000
    // A*31:01 2,31 26-33
    // B*15:11 0,01
    Clozapina DRB5*02:01 0,002 22
    // B*59:01 0,018 11
    // B*38/DRB1*04 3,36 50
    Dapsone B*13:01 0,06
    Fenitoina B*15:02 0,01 18,5
    Flucloxacillina B*57:01 2,83 81
    Lamotrigina B*38 3,36 6,8
    // A*31:01/B*15:02 2,31
    Lapatinib DRB1*07:01 12,72 2,1-9
    Levamisolo B*27 1,85
    Lumiracoxib DRB1*15:01 5,48 7,5
    // DQB1*06:02 3,65 6,9
    // DRB5*01:01 0,18 7,2
    // DQA1*01:02 13,96 6,3
    Metazolamide B*59:01 0,001 >250
    // CW*01:02 3,27
    Nevirapina B*35:05 0,02 19
    Nevirapina DRB1*01:01 6,16
    Nevirapina B*14:02 3,02
    Sulfametossazolo B*38 3,36
    Ticlopidina A*33:030 0,35 13
    Ximelagatran DRB1*07 12,72 4,4

     

    Ad esempio, la reazione avversa dovuta all’assunzione di un farmaco antivirale che si chiama Abacavir è in associazione con l’allele B*57:01. Ciò vuol dire che i soggetti che possiedono la variante B*57:01 (la cui frequenza nella popolazione italiana è pari a 2,83%) hanno un rischio di sviluppare una reazione avversa in caso di assunzione di questo farmaco che risulta aumentato di più di 900 volte rispetto a chi non possiede questo specifico allele. La presenza di HLA-B*57:01 non comporta reazione avverse nel caso di assunzione di altri farmaci diversi da Abacavir (con l’eccezione della Flucloxacillina, dove però il rischio relativo di reazione avversa è minimo). Nella gran parte dei casi, in realtà, il rischio di reazione avversa dopo l’assunzione di uno specifico farmaco per chi possiede l’allele HLA associato aumenta di 10 o 20 volte. Questo quindi non vuole affatto dire che la reazione avversa a quel farmaco sarà sicuramente presente tra i soggetti positivi per gli alleli HLA associati, ma solo più probabile. Viceversa, l’assenza della caratteristica HLA associata alla reazione avversa a quel farmaco non garantisce con certezza che sarà evitata, solo che sarà molto meno probabile.

    L’Immunogenetica effettua la tipizzazione HLA su un prelievo di sangue (provette tappo viola con EDTA): si procede all’estrazione del DNA che viene poi analizzato con tecnica NGS (Next Generation Sequencing),  tecnica di biologia molecolare in alta risoluzione che si basa sul sequenziamento del DNA. Al termine di queste indagini si ottiene una definizione molto approfondita dei loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1 che sono coinvolti nella risposta immunitaria ai farmaci. 

    Sulla base di questi dati il ruolo dell’Immunogenetica è quello di definire le caratteristiche HLA affinché il clinico possa valutare la predisposizione alla reazione avversa ad un determinato farmaco.

  • CHI SIAMO?
    Il Servizio di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti mette a disposizione un ambulatorio a cadenza settimanale per consulenze PRE e POST test di suscettibilità HLA e patologie autoimmuni.
    Alcuni alleli HLA infatti possono predisporre all’insorgenza di patologie autoimmuni, tra cui la celiachia e le spondiloartriti sono le più frequenti.

     

    LA NOSTRA MISSION

    Consulenze PRE-TEST
    L’obiettivo di questa consulenza è valutare l’appropiatezza del test genetico di tipizzazione e di prescriverlo. Le consulenze vengono svolte al Centro Prelievi dell’OIRM in modo da procedere contestualmente al prelievo per l’analisi, qualora venga ritenuta necessaria.

    Consulenze POST-TEST
    L’obiettivo di questa consulenza è di aiutare il paziente a comprendere il significato della tipizzazione HLA effettuata e i passi successivi per arrivare alla diagnosi della sua patologia.

     

    COME ACCEDERE AL SERVIZIO
    Si accede con impegnativa DEMA del MMG per prima visita di laboratorio, telefonando al numero 0116336521 dalle 8 alle 15 nei giorni lavorativi.

     

  • L’Immunogenetica si occupa di effettuare le tipizzazioni HLA dei donatori volontari iscritti nel Registro Regionale e delle unità di sangue cordonale. 

    Attività legate al Registro Donatori di CSE

    L’Immunogenetica esegue la tipizzazione HLA dei nuovi donatori che si iscrivono al Registro in modo che le loro caratteristiche genetiche possano essere esposte nella rete internazionale (BMDW: Bone Marrow Donor Worldwide). La tipizzazione è eseguita a partire da prelievi di sangue (provette tappo viola con EDTA), di saliva o di tampone buccale. Si procede all’estrazione del DNA che viene poi analizzato con tecnica NGS (Next Generation Sequencing), tecnica di biologia molecolare in alta risoluzione che si basa sul sequenziamento del DNA, o in media risoluzione con tecnica Luminex. Al termine di queste indagini si ottiene la definizione dei loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1. Le tipizzazioni ottenute vengono inserite nell’archivio nazionale dell’IBMDR utilizzando dispositivi informatici. 

    L’Immunogenetica inoltre esegue la tipizzazione HLA dei donatori già presenti nel Registro e che vengono selezionati per un determinato paziente a seguito di specifica richiesta di ampliamento o approfondimento della tipizzazione da parte del Centro Trapianti che ha in carico il paziente.

    Attività legate alla Banca di Sangue Placentare

    L’Immunogenetica si occupa di:

    Unità di sangue cordonale imbancato ad uso solidaristico. L’Immunogenetica esegue la tipizzazione HLA delle unità di sangue cordonale donate a scopo solidaristico affinché le loro caratteristiche genetiche vengano esposte nella rete internazionale (BMDW: Bone Marrow Donor Worldwide). La tipizzazione è eseguita a partire da prelievi di sangue cordonale (provette tappo viola con EDTA). Si procede all’estrazione del DNA che viene poi analizzato con tecnica NGS (Next Generation Sequencing). Al termine di queste indagini si ottiene la definizione dei loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1. Le tipizzazioni ottenute vengono inserite nell’archivio nazionale dell’IBMDR utilizzando dispositivi informatici. 

    L’Immunogenetica inoltre esegue la tipizzazione HLA delle unità di sangue cordonale già presenti nella Banca e che vengono selezionate per un determinato paziente a seguito di specifica richiesta di ampliamento o approfondimento della tipizzazione da parte del Centro Trapianti che ha in carico il paziente.

    Infine prima del rilascio a scopo infusione dell’unità selezionata l’Immunogenetica esegue una tipizzazione HLA di conferma. Viene anche eseguita la tipizzazione HLA della mamma donatrice per verificare la corretta ereditarietà dei geni.

    Unità di sangue cordonale dedicato. L’Immunogenetica esegue la tipizzazione HLA delle unità di sangue cordonale dedicate che vengono raccolte per eventuale trapianto di CSE all’interno della famiglia (tipicamente per un  fratello/sorella affetto da patologie con indicazione al trapianto di CSE). La tipizzazione è eseguita a partire da prelievi di sangue cordonale (provette tappo viola con EDTA). Si procede all’estrazione del DNA che viene poi analizzato con tecnica NGS (Next Generation Sequencing). Al termine di queste indagini si ottiene la definizione dei loci HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1. 

    Sulla base di questi risultati il ruolo dell’Immunogenetica è quello di verificare la presenza dei requisiti minimi di compatibilità HLA tra tali unità ed il paziente. Se tali requisiti sono soddisfatti si procede alla conservazione del cordone nella Banca.

    Al momento dell’eventuale trapianto l’Immunogenetica eseguirà la tipizzazione HLA di conferma del cordone dedicato su un prelievo di sangue cordonale (provetta satellite o collarino).

     

Dove trovarci

Il CRT ha sede in Via Santena 19 - 10126 Torino presso la Struttura Complessa Immunogenetica e Biologia dei Trapianti Universitaria dell' Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino.

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